Neurochirurgie Karlsruhe
Neurochirurgie Karlsruhe
Abb. 1: "Annals of the New York Academy of Sciences" ,Band 531 (1988).

Historische Entwicklung implantierbarer Medikamentenpumpen

Bis Ende der 1980er Jahre waren ablative Therapieverfahren bei chronischen Schmerzzuständen durchaus noch der Stand der Technik. Hierzu wurden z.B. spezielle Sonden entwickelt (Beispiele unter http://www.neurochirurgie-karlsruhe-online.de/historische-ecke/museum/sondenelektroden/ ). Diese ablativen Methoden, die darauf beruhten, daß man nervale Strukturen thermisch oder mechanisch irreversibel (z.B. Neurotomie und Rhizotomie bei Trigeminusneuralgie, Thalamotomie bei Thalamusschmerz, DREZotomie bei Deafferentierungsschmerz oder Chordotomie bei Tumorschmerz) oder reversibel ("Facettendenervation") schädigte hatten bzw. haben den Nachteil, daß der Therapieerfolg oftmals nicht nur nicht anhielt, sondern nicht selten rekurrent war (z.B. Thalamusschmerz) und die Beschweren hernach oftmals stärker waren als vor der Intervention (s. Trigeminusneuragie). Bei der Therapie der Spastik bestand oftmals die einzige Therapieoption darin, Nerven selektiv zu durchtrennen, um so den Myotonus zu reduzieren (Bsp: Neurotomie des N. obturatorius bei Adduktorenspastik oder Rhizotomie bei Beinspastik).

Lange wurde nach Möglichkeiten gesucht, über den direkten Weg in den Liquor cerebrospinalis zu gelangen und so Medikamente direkt in das ZNS zu applizieren und so die Blut-Hirn-Schranke zu umgehen. Technisch war man seit den 1950er Jahren in der Lage, mit entsprechend biokompatiblen Ableitsystemen (aus Silikon) das Krankheitsbild des Wasserkopfes zu behandeln (http://de.wikipedia.org/wiki/Cerebralshunt).

Das bekannteste System zur verabreichung von hochwirksamen Medikamenten in das Ventrikelsystem des Gehirnes waren das Ommaya- bzw. Rickham-Reservoir http://de.wikipedia.org/wiki/Ommaya-Reservoir . Kontinuierliche Medikamentenabgaben waren aus infektiologischen Gründen mit diesen Systemen nicht möglich (Risiko der Cerebritis bzw. Ventrikulitis).

Mit Einführung der Dorsal Column Stimulation (DCS) oder, exakter "Rückenmarksstimulation" 1967 durch Shealy (http://en.wikipedia.org/wiki/Spinal_cord_stimulator) auf Grund der "Gate-Control-Theory" durch Malzack & Wall 1965 (http://de.wikipedia.org/wiki/Gate-Control-Theory) wurde die Therapieform der elektrischen Neuromodulation begründet.

Am 12. - 13. Juni 1987 fand in New York in der Academy of Sciences ein Symposion mit dem Titel "Neurological Applications of Implanted Drug Pumps" statt,  das 1988 als Band 531 erschien (Abb. 1). Auf diesem Symposion wurden einerseits die theoretischen Grundlagen vermittelt, andererseits aber auch erste implantierbare Medikamentenpumpensysteme vorgestellt. Die physikalisch-technischen Grundprinzipien dieser damals vorgestellten Pumpen-Systemen finden sich auch heute noch unverändert in den derzeit vermarkteten Pumpen wieder. Nachfolgend finden Sie eine Übersicht fast aller jemals in Deutschland vermarkteten, implantierbarer Medikamentenpumpensysteme.

Geschichtliche Entwicklung

1969 begannen am Bioengineering Institute der Universität von Minnesota die Arbeiten am Projekt eines vollständig implantierbaren Medikamentenabgabesystems, wobei die Pumpe mit Gasdruck angetrieben wurde und eine konstante Flußrate aufwies. Tierversuche begannen 1971 und die ersten Implantationen am Menschen fanden 1975 statt. Der erste Pumpen-Patient erhielt über die Pumpe kontinuierlich Heparin verabreicht, Ende der Bereits 1977 wurde einem weiteren Patienten mit Lebermetastasen bei Colon-Karzinom regional arteriell ein Zytostatikum (Floxuridin) verabreicht. Auf Grund der Wirksamkeit dieser Therapiemodalität erteilte die FDA 1982 die Genehmigung zur Implantation erstmals eine gasdruckbetriebene Pumpe zur Verabreichung von Heparin und Floxuridin (Johnston 1988, S. 57). Die erste Medikamentempumpe mit konstanter Flußrate war nunmehr kommerziell verfügbar. Hersteller war die Fa. Shiley Infusaid (Norwood, MA). Die Pumpe trug die Bezeichnung Infusaid© M400. Diese Pumpentyp stellte das Urmodell aller gasdruckgetriebenen Pumpen mit konstanter Flußrate dar.

Parallel zur Entwicklung zu dieser Antriebsmechanismus erfolgte die Entwicklung anderer Antriebsarten: Einmal mittels rein manueller Medikamentengabe durch den Patienten selber (Pumpentyp: Secor©, Fa. Cordis), andererseits, und wesentlich fortschrittlicher, mittels perkutan regelbarer elektrischem Antrieb, also programmierbarer Medikamentenabgabe, der man die Bezeichnung "PIMS" = Programmable Implantable Medication Systems gab (Pumpentypen: MiniMed©, Fa. MiniMed Technologies, Sylmar, CA; Medtronic SynchroMed© Administration System). Die Firma MiniMed gehört unterdessen zu Medtronic und ist führend auf dem Gebiet der Insulinpumpen http://www.minimed.com/about/history.html

Aufbau implantierbarer Medikamentenpumpen

Äußerer Aufbau: Die äußere Erscheinungsform wird vor allem durch folgende Merkmale bestimmt:

• Geometrie (rund, oval)
• Baumaße (Länge, Breite, Höhe)
• Anzahl der Pumpenzugänge (Ports)
• Werkstoff (Kunststoff, Metall)
• Oberflächenbeschaffenheit bei Metall (poliert, mattiert)

Geometrie: Die äußere Geometrie einer Pumpe hängt auch mit dem Grundprinzip des Aufbaus zusammen: Moderne gasdruckgetriebene Modelle wie die Pumpen der Baureihen IsoMed© und Archimedes©, die vom Bauprinzip her sämtlich auf der Anschütz IP20.1 beruhen, benötigen keinen Platz für die Antriebselektronik, wie es bei den Pumpen der Baureihen SynchroMed 8427 und 8437 der Fall ist. Selbst ein Sideport konnte auf Grund einer geänderten Pumpeninnenarchitektur so integriert werden, daß die runde Geometrie erhalten bleiben konnte und gleichzeitig ein sicherer Abstand zum zentralen Auffüllseptum besteht.

Ovale Geometrieformen von Pumpen können bei Patienten mit relativ geringer Körperlänge ein Problem bei der Implantation darstellen, obschon das insgesamt bei Erwachsenen eher selten der Fall ist. Vor allem bei kleineren Kindern ist das stets ein Problem.

Baumaße: Die Baumaße einer Medikamentenpumpe werden im Wesentlichen vom Füllvolumen des Medikamentenreservoirs bestimmt. Da manuell betriebene Pumpen in Deutschland nie eine Relevanz in der klinischen Medizin besaßen, wird hier nicht weiter darauf eingegangen. Die Infusaid M400©-Pumpe hatte ein Reservoir von 50 ml und hatte allein dadurch eine entsprechende, eher unförmige Geometrie.  Da zusätzlich noch der Sideport angeflanscht war und die gesamte Pumpe noch mit einem Sicherungsmantel aus Silikon umgeben war, war die Pumpe relativ unförmig mit einer max. Länge von ca. 180 mm, einer maximalen Breite von ca. 90 mm und einer Bauhöhe von ca. 20 mm.

Baumuster der ersten SynchroMed-Baureihe 8615 und 8627 (jeweils mit Sideport) hatten eine Bauhöhe von 26 mm, aber eine max. Länge von ca. 86 mm und max. Breite von ca. 70 mm (Reservoirvolumina von 18 ml), die Bauhöhe des Baumusters 8627-10 lag bei ca. 22 mm.

Die Therex 3000-Pumpe wies einen Kreisdurchmesser von ca. 77 mm auf, die Bauhöhe lag bei ca. 18 mm (Pumpenkammer) bzw. ca. 33 mm bis zur Portspitze. Das Reservorivolumen lag bei 30 ml.

Ports: Es hat sich in der Entwicklung der implantierbaren Medikamentenpumpen relativ früh gezeigt, daß es sinnvoll ist, zusätzlich zu dem immer notwendigen zentralen Auffüllport auch einen zusätzlichen Boluszugang (Sideport© oder "Bolusport" genannt) vorzusehen, der es gestattet, Flüssigkeiten zu verschiedenen klinischen Zwecken direkt in den subarachnoidalen Liquorraum abzugeben, z.B. Kontrastmittel, Zusatzdosen an Chemotherapeutika oder opioide Analgetika. Die Infusaid© M400 war von Anfang an mit einem dezentral am Rand angebrachten Sideport ausgestattet, was zeigt, daß bereits bei der Pumpenkonstruktion eine Zusammenarbeit mit Klinikern erfolgt sein muß. Aus fertigungstechnischen Gründen wurde der Sideport angeflanscht und angeklebt und so fest mit dem Pumpenkörper verbunden.  Pumpen der SynchroMed©-Baureihen 8615 und 8627 sehen konnten noch wahlweise mit und ohne Sideport bestellt werden (Synchromed© 8611H).

Eine Sonderstellung mit einer an sich eleganten Lösung war hier die Pumpe der Therex© 3000-Baureihe, die einen einzigen zentrales Port aufwies, wobei man mit einer normalen Punktionsnadel das Reservoirvolumen auffüllte (z.B. Hubernadel) mit einer anderen im Bedarfsfall direkten Zugang zum Liquorraum erhielt. Da es bei versehentlichen Abgaben des gesamten Auffüllvolumens in den Liquorraum zu Todesfällen (Atemstillstand) kam wurde diese Nadeln dann mit einem speziellen Schild versehen. Dennoch wurden auch weiterhin, wenn auch seltener, über derartige Überdosierungen berichtet.

Da sich versehentliche Überdosierungen durch Eingabe des gesamten Auffüllvolumens über den Sideport immer wieder als Problem darstellten, wurden diese Sideports so umkonstruiert, daß man nur durch ein Sicherheitsgitter, das nur passende Nadeln der Größe 27G (statt 25G für das normale Auffüllseptum) hindurch ließ Zugang zum Sideport erhielt (IsoMed©-Baureihe und spätere Modelle der SynchroMed 8627-Baureihe).

Diese sachlich nachvollziehbare Sicherheitsmaßnahme erwies sich in der täglichen Praxis als problematisch, da die sehr dünnen 27G-Nadeln bei der Sidport-Punktion leicht verbogen, zumal man erst durch derbes, vernarbtes Gewebe punktieren mußte um dann noch eine Öffnung im Sicherheitsgitter zu treffen und dann erst das Silikonseptum punktieren zu können.

Werkstoffe: Der Werkstoff der Außenhülle und des Reservoirs, meist in Form eines zieharmonikaartigen, lasergeschweißten Balgs, besteht aus Titanlegierungen, um das Risiko von allergischen Reaktionen ist zu mimimieren. Kunststoffe oder Silikon haben sich als Werkstoffe nicht durchgesetzt (Beispiele Kunstoffpumpen: Secor© Cordis, Fresenius VIP30; Beispiel Silicon: Pudenz-Schulte Medical©).

Oberflächenbeschaffenheit: Die ersten auf dem Markt erhältkichen Pumpen wiesen einem polierte Oberfläche auf (Infusaid M400©, erste Medtronic Synchromed©-Baureihen, Therex 3000©), später wurde dann auf einen mattierte Oberfläche übergegangen. Den polierten, glänzenden Oberflächeneffekt erreicht man dadurch, daß die Oberflächen mit isomorphen Glaskugeln "beschossen" werden, den mattierten dadurch, daß man statt isomorpher Glaskugeln heterogene Metalllkörper verwendete, die quasi alle Metalle des Periodensystem der Elemente enthalten, so daß das Risiko allergischer Reaktionen dadurch steigt. Im Rahmen von etwa 200 implantierter Medikamentenpumpen in der neurochirurgischen Uniklinik Essen zwischen 1991 und 1997 hat sich gezeigt, daß es einen klaren Zusammenhang zwischen der Oberflächenbeschaffenheit und der Entstehung von allergischen Seromen bestand (Rosenow 1995): Zusammengefaßt traten nach der Implantation von Therex-Pumpen nur ganz selten Serome auf, bei der Implantation von Baumustern der Baureihe Anschütz IP20.1 und 35.1 traten derartige Seromne wesentlich häufiger auf. Auf Wunsch wurden dann teilweise Pumpen der Baumuster IP35.1 poliert (s. Museum). Da sich aber insgesamt die Pumpen Baureihe Anschütz IP 20.1 und 35.1 als extrem unzuverlässig erwiesen hatten, wurde dann von weiteren Implantationen dieser Baumuster abgesehen, zumal dieser Pumpentyp bzw. deren Technologie in den Besitz der Firma Medtronic überging und zunächst eine grundlegende Umkonstruktion erfolgte, die dann in die Baumuster der IsoMed-Baureihe 8472 mündeten, die dann wiederum ohne besondere Auffälligkeiten funktionierten.

Innerer Aufbau von implantierbaren Medikamentenpumpen:

Der innere Aufbau kann in folgende wesentliche Bauteile zusammengefaßt werden:

• Medikamentenreservoir
• Antriebsgas
• Glaskapillare bei gasdruckangetriebenen Pumpen mit konstantem Volumenstrom
• Elektrischer Antrieb (MiniMed, SynchroMed-Baureihe)
• Elektrische Steuerungseinheit (MiniMed, SynchroMed-Baureihe)
• Boluszugang (Sideport©)

Medikamentenreservoir: Das Medikamentenreservoir besteht aus einem ziehharmonikaartig aufgebauten, lasergeschweißten Balg, ebenfalls aus Titan hergestellt. Dieses Reservoir ist ummantelt von einem ebenfalls flexiblen Behälter, in dem sich das Antriebsgas befindet. Zugang zum Reservoir erhält man durch ein Silikongummiseptum mittels geeigneter Punktionsnadel, das für eine bestimmte Anzahl von Punktionen ausgelegt ist (z.B. 2000 Punktionen).

Antriebsgas: Das Antriebsgas bestand in den älteren Pumpen aus Frigen oder Freon, einem Kühlmittel, wie es Kühlschränken oder Klimaanlagen verwendet wurde. Die prinzipielle Funkteinsweise in Kühlschränken ist so, daß ein Teil des Gases durch die Wärme verdampft, dann zum Kondensator gelangt, dort die Wäre abgibt und selbst wieder verflüssigt (kondensiert) wird. Das Antriebsgas befindet sich im Fastzustand eines adiabaten Systems idealer Gase, welches bedeutet, daß es Perpeteum-mobile-artig unerschöpflich ist. Über die Jahre entstehen aber stets Gasverluste. Da die Körpertemperatur des Menschen unterhalb der Haut ungefähr 35-37° C beträgt, sind die Pumpen auch auf diese Temperaturspanne geeicht. Die hier zur Anwendung kommenden Gesetzmäßigkeiten leiten sich von der thermischen Zustandsgleichung idealer Gase ab http://de.wikipedia.org/wiki/Thermische_Zustandsgleichung_idealer_Gase . Der wesentliche, den Antriebsdruck bestimmende Parameter ist also die Temperatur: Steigt sie (Fieber, Saunaaufenthalte), nimmt der Druck durch Zunahme der in gasförmigen Zustand befindlichen Moleküle zu, die Pumpe fördert schneller, im umgekehrten Fall nehmen sie ab, die Abgabemenge ist geringer. Auch wenn der Umgebungsdruck sich ändert, z.B. durch Aufenthalt in alpinen Höhen oder in Flugzeugen mit Druckkabine und einer simulierten Höhe von ca. 2000 Metern ändert sich die der Binnendruck: Er wird größer und fördert (theoretisch) eine größere Wirkstoffmenge. In der der täglichen Praxis spielten derartige Merkmale kaum eine Rolle, wie man am relativen Volumenstromfehler, der bei jeder Wiederbefüllung erhoben werden sollte, ablesen konnte.

Glaskapillare: Bei Medikamentenpumpen mit fixem Volumenstrom erfolgt über einen Schlauch vom Medikamentenreservoir eine Verbindung zu einer Glaskapillare, die pro Zeiteinheit eine vorher festgelegte Menge Flüssigkeit hindurchläßt, also z.B. 1 ml Lösung/d (Volumenstrom genannt). Diese Glaskapillare stellt technisch eine Reduzierstrecke dar.

Elektrischer Antrieb: Insbesondere die Pumpen der SynchroMed-Baureihe wiesen von Anfang eine Besonderheit auf: Der variable, perkutan über einen Programmiergrät ("Programmer") einstellbare Volumenstrom über eine einstellbare Rollenpumpe. De facto besitzt eine Synchromed-Pumpe ebenfalls einen Medikamentenreservoir, das in einem gasgefüllten Behältnis liegt. Anders als bei den ausschließlich gasdruckangetriebenen Pumpen dient der Gasdruck hier aber lediglich dazu, am Anfang der Reduzierstrecke (Pumpe) einen konstanten Druck bereitzustellen, so daß die elektrisch über eine Batterie angetriebene Rollenpumpe nur die Energie aufwenden muß, die nötig ist, um die vorprogrammierten Abgabemodi bereitzustellen. Hörbar ist die Arbeitsweise einer solchen Rollenpumpe vor allem bei explantierten Pumpen durch ein intermittierendes Piepen, gleichbedeutend mit intermittierender Förderung. Es hatte sich gezeigt, daß eine derartige Arbeitsweise die Batterielebensdauer verlängert. Das Coverfoto oben in diesem Abschnitt zeigt eine Röntgenaufnahme eine SynchroMed-Pumpe, auf der alle wesentlichen Bauelemente zu sehen sind: Links das halbmondförmige Reservoir, mittig den zentral gelegenen Auffüllzugang, unten die Pumpe und rechts oben die elektrische Steuereinheit. Die dünnen Kabel sind die röntgendichten Verbindungskabel, die Silikonschlauchverbindungen und das zentrale Auffüllseptum aus Silikongummi sind nur mäßig röntgendicht und kommen durch die höhere absorbierte Röntgenstrahlung der relativ röntgendichteren metallischen Bauteile (vor allem Hülle, Medikamentenreservoir) daher nicht zur Darstellung.

Elektrische Steuerungseinheit/Programmiergerät: Sowohl die Pumpen der MiniMed- und der SynchroMed-Baureihe besitzen eine elektrische Steuereinheit, die perkutan durch externe Programmierer angesteuert werden können.  Bei modernen SynchroMed-Baureihen lassen sich mittels eines externen Programmers, der früher wie eine kleiner PC aussah und heute mehr wie ein etwas größeres Smarttelefon aussieht, verschiedene Einstellungen der Rollenpumpe vorgenommen werden. Auch existieren heute Arzt- und Patienteneinstellgeräte, mittels derer sowohl Ärzte als auch Patienten selbst Pumpeneinstellungen verändern können http://www.medtronic.de/index.htm. Wenn z.B. Pumpen erst- oder neu befüllt werden, kann man sich jeweils ein Befüllungsprotokoll ausdrucken lassen, auf dem alle relevanten Angaben zur Pumpe und Medikament (vor allem Modell, Medikamentenkathetertyp, Konzentration und Tagesdosis des befüllten Medikaments sowie das Abgabeprofil) zu finden sind.

Komplikationen

Sowohl beim Einbau als auch im weiteren Verlauf der Betreuung von Patienten mit implantierten Medikamentenpumpen kann es zu Komplikationen kommen. In der damaligen Literatur war dazu laum etwas zu lesen, so daß der Eindruck gewonnen werden konnte, das Interesse daran, derartige Komplikationen zu veröffentlichen, gering sei. Die Erfassung derartiger Komplikationen ist aber vor allem dann wichtig, wenn man eine Zulassungen nach den Standards der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA anstrebt.Dahr wurde im Beobachtungszeitraum zwischen 15.07.93 - 15.03.96 alle in diesem Zeitpunkt aufgetretenen Komplikationen in einer Einrichtung (Neurochirurgische Universitätsklinik Essen, Direktor: Prof. Dr. Dietmar Stolke) erfaßt und später in einer Dissertation an der Universität Duisburg-Essen publiziert (Sascha Alexander Kreuter).

Medikamentenkatheter

• 17 Fälle von Dislokation des Medikamentenkatheters
• 2 Fälle von Occlusion des Katheters im Subarachnoidalraum
• 1 Fall von Verwachsung des Katheters im Intrathekalraum
• 2 Fälle von von katheterbedingten Entzündungserscheinungen

Medikamentenpumpen

• 11 Fälle von Pumpendysfunktionen
• 14 Fälle von Serombildung

Konnektoren

• keine Komplikationen

Patienten

• 3 Fälle von Gewichtsreduktion; Pumpenrotation in Pumpentasche
• 1 Fall von Adipositas; Pumpendrehung in Pumpentasche
• 1 Fall von Komplikation durch Beinprothese; Pumpe drückt auf die Prothese
• 1 Fall von Skabies, eingeschleppte Infektion (Staph. aureus) bei Pumpenbefüllung
• 1 Fall von Entzugssymptomatik bei Umstellung von Sufentanil auf Buprenorphin
• 1 Fall von Somnolenz bei gleichzeitiger Verabreichung von Baclofen (intraventrikulär) und Morphin (cervicosubarachnoidal)

Chirurg

• 1 Fall von Pumpenfehllage aufgrund schlechter Patientenlagerung während der Pumpenimplantation
• 2 Fälle von übermäßiger Hämatombildung als Folge der Pumpenimplantation
• 1 Fall von Überdosierungserscheinungen; bei einer Katheterumlagerung von lumbosubarachnoidal nach ventrikulosubarachnoidal wurde der Wirkungsunterschied nicht bedacht
• 2 Fälle von Kompliktationen durch Nichteinhaltung der Hygienebestimmungen; Meningitisinfektion bei einer Pmpenbefüllung, Fadenfistel
• 1 Fall von zu großer Pumpe; eine Medikamentenpumpe Anschütz IP 35.1 war in Relation zur Körpergröße zu groß, als Folge Druckbeschwerden; Auswechslung
• 1 Fall von fehlerhafter Katheterimplantation; Medikamentenkatheter wurde hinter die Koronarnaht gelegt

Operation

• Es traten während der Implantationen  keine Komplikationen auf

Analgetika

• 1 Fall von Atemdepression

Insgesamt waren die Komplikationen, die den Operateuren anzulasten waren bzw. bei Wiederbefüllungen auftraten, als gering anzusehen. Das hatte vor allem damit zu tun, daß ausschließlich zwei Operateure sämtliche Katheter- und Pumpenimplantationen vornahmen bzw. die Wiederbefüllungen im Wesentlichen auch nur von diesen zwei Personen vorgenommen wurden. Die Ergebnisse, die auf Kongressen publiziert wurden, zeigten, daß zahlreiche Komplikationen vor allem dadurch auftraten, daß es kein stringentes Management sowohl bei der Pumpenimplantation als auch beim Legen der Medikamentenkatheter gab. Als ein Ergebnis der oben gemachten Erfassungen zeigte sich vor allem, daß Pumpen des Typs Anschütz (IP35.1  bzw. 20.1) sich als extrem unzuverlässig erwiesen und ca. 50% der 35.1-Baumuster auf Kosten des Herstelllers ausgewechselt werden mußten. Auch die Baumuster der IP20.1-Baureihe waren kaum zuverlässiger http://www.neurochirurgie-karlsruhe-online.de/historische-ecke/museum/medikamentenpumpen/gasdruckantrieb/ . Durch die systematische Erfassung von relevanten Daten bei der Implantation selber, vor allem bei den Wiederbefüllungen konnte nachgewiesen werden, daß die Pumpenfehler nicht dem Operateur anzulasten waren. Ach der unter "Analgetika" genannte Fall von Atemdepression war eine Folge eines erheblichen technischen Defekts der verwendeten Pumpe (Fresenius VIP30, http://www.neurochirurgie-karlsruhe-online.de/historische-ecke/museum/medikamentenpumpen/gasdruckantrieb/ ), die dann dazu führte, daß dieses Baumuster vom Markt genommen wurde. Die oben genannten 14 Fälle von Serombildung konnte damals wiederum eindeutig der Oberflächenbeschaffenheit der implantierten Medikamentenpumpe angelastet werden s. oben "Oberflächenbeschaffenheit").

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